Главная Фитогармоны для увеличения груди

Можно ли вылечить геморрой тромбоз

Сколько раз пить отвар осины от простатита


Читать дальше

Глаз опух при коньюктивите

Афродита центр пластической хирургии в г волжский


Читать дальше

Атрузия 5 позвоночника

Первая помощь при приступах поджелудочной


Читать дальше

Может ли гепатит с появиться на фоне при беременности


значение зрения в жизни человека факторы положительно влияющие на зрение

Анализ на HCV-антитела может давать ложно-положительные (анализ положительный, но инфекции на самом деле нет) результаты по разным причинам. По каким именно? Что значит носитель вируса гепатата С?

Отвечает Каршиева Анна Валерьевна, гепатолог-гастроэнтеролог, клиника гепатологии и гастроэнтерологии Медэлит

Hepatitus C Vaccination

Ложно-положительный результат при исследовании на антитела к гепатиту С явление редкое. Частота таких ответов около 10-15%. Всегда при обнаружении антител требуется подтверждение наличия HCV-инфекции путем проведения ПЦР на HCV-РНК.

Анализ на антитела может быть ложно-положительным при различных состояниях, сопровождающихся стимуляцией гуморального иммунитета — острые тяжелые инфекции, аутоиммунные заболевания, новообразования.

Носительство вирусной инфекции — это состояние, при котором отсутствуют клинические, лабораторные, гистологические признаки воспалительных изменений в органе мишени при наличии маркеров репликации (размножения) вирусов и антител к ним.

Носитель вируса гепатита С — это человек практически здоровый с нормальными показателями всех анализов, но имеющий HCV-РНК в крови и соответствующие антитела.

Анализы на гепатит С

Чтобы выяснить сталкивался ли Ваш организм с вирусом гепатита С. достаточно сделатьанализ на маркеры инфицирования вирусом гепатита С. Эти маркеры представляют собой суммарные антитела к HCV. которые определяются иммуноферментным методом (ИФА) в сыворотке венозной крови. Положительный результат этого анализа обычно проверяется вспомогательным тестом рекомбинантного иммуноблотинга (РИБА). Метод ИФА широко используется для первичной диагностики вирусных гепатитов. Этот анализ проводят донорам крови, беременным женщинам, пациентам перед операциями и т.д. Если этот анализ отрицательный, то гепатитом Вы никогда не болели. Исключение составляют случаи недавнего инфицирования (не более 6 месяцев). В течение этого времени антитела могут еще не появиться в крови. Положительный результат означать то, что организм сталкивался с вирусом гепатита С.

Антитела к гепатиту C — это не сам вирус, а белки, вырабатываемые иммунной системой, в ответ на попадание вируса в организм. Антитела бывают разных классов и могут выявляться долго, порой пожизненно, даже при отсутствии самого вируса.

Чтобы понять, болеете ли Вы сейчас (гепатит перешел в хроническую форму) или антитела остались после перенесенной болезни, а также выяснить активность вируса и возможные осложнения, нужно выполнить дальнейшее обследование. Стоит отметить, что лишь около 20% людей, однажды инфицированных гепатитом С, самостоятельно справляются с инфекцией. Поэтому, к сожалению, в большинстве случаев, присутствие антител к HCV указывает на хронический вирусный гепатит С (ХВГС).

Может ли быть анализ на гепатит ошибочным? Да, может. Некоторые результатов методом ИФА бывают ложноположительными. Ложноположительные результаты бывают вследствие перекрёстных реакций и неспецифического связывания. Такие результаты часто бывают у беременных женщин и у пациентов с некоторыми инфекциями. Ложноотрицательные результаты бывают очень редко. В основном они связаны с особенностями иммунной системы пациента или приемом иммунодепрессантов. Также анализ может «не определить» гепатит в начальный период заболевания.

Серию тестов, необходимых для дальнейшей диагностики у людей с положительными анализами на антитела к гепатиту С должен назначать врач-инфекционист или гепатолог, однако мы советуем на первый прием к врачу идти уже «подготовленными». Это сэкономит Ваше время. Сделайте следующие исследования:

- ПЦР РНК гепатита С (качественное исследование);

- определение генотипа вируса (договоритесь в лаборатории, чтобы этот анализ сделали лишь в том случае, если ПЦР будет положительным, в противном случае, делать этот тест не нужно);

После встречи с врачом Вам могут быть назначены дополнительные исследования. Ниже приведен полный список анализов, используемых при диагностике вирусного гепатита С. Какие именно из этих исследований Вам необходимы, должен решать специалист после осмотра и интерпретации результатов первичного обследования.

Ложноположительные результаты выявления

серологических маркеров гепатита С

и процесс гестации: существует ли связь?

Л.А. Ведина, Э.В. Криницына, Н.Е. Казарина, О.Н. Ястребова

ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск

В настоящее время гепатит С (ГС) продолжает оставаться одной из центральных проблем практического здравоохранения. Во многом это обусловлено большой эпидемиологической и социально-экономической значимостью данного заболевания [1]. При активном вовлечении в эпидемиологический процесс ГС населения репродуктивного возраста особое значение приобретает его диагностика у беременных женщин. Согласно литературным данным, маркеры данной инфекции определяются в период гестации у женщин в различных странах Евросоюза в 0,1-2,4% случаев [2]. В Москве с 2000 по 2006 г. в группе беременных женщин частота обнаружения антител к вирусу гепатита С (анти-ВГС) последовательно снижалась с 2,78 до 1,53% [3]. В Самарской области анти-ВГС выявлялись у 6,7% беременных, в Пермском крае — у 2,6%, в Удмуртской республике — 2,5%, в республике Дагестан — 1,92% [4, 5]. Для городов Чебоксары и Челябинска эти показатели составили 3,0 и 16,2%, соответственно [6].

Согласно Приказу Министерства здравоохранения РФ № 50 от 10.02.2003 и Санитарно-эпидемиологическим правилам (СП 3.1.958-00СП 3.1.958-00), диагностика вирусных гепатитов В и С составляет обязательную часть плана обследования беременной женщины [7, 8].

Отличительная особенность и опасность ГС — скрытое или малосимптомное течение инфекции, она длительное время может оставаться нераспознанной. Поэтому выявление серологических маркеров ГС во время планового обследования у беременных женщин без клинических признаков гепатита вызывает у них негативную реакцию и недоверие к результатам проведенного анализа. Такая реакция усугубляется, если при повторных исследованиях анти-ВГС получены несовпадающие (противоречивые) результаты иммуноферментного анализа (ИФА).

Ранее было показано, что противоречивые результаты определения маркеров ГС в одних и тех же образцах сыворотки крови могут быть связаны с выполнением первичных и повторных исследований с применением диагностических наборов разных производителей [9]. Эти тесты имеют свои конструктивные особенности и основаны на использовании различных антигенов, обладающих собственным потенциалом для неспецифического взаимодействия с антителами, приводящего к ложноположительным результатам ИФА. Другой причиной получения несовпадающих результатов выявления анти-ВГС может быть низкий уровень качества исследований и ошибки при постановке ИФА в лаборатории [10-12]. К ложноположительным результатам может привести также неправильная подготовка образцов сыворотки крови для анализа [13].

Кроме того, широко распространено мнение о связи ложноположительных результатов определения серологических маркеров ВГС с процессом гестации, основанное на сведениях о том, что положительные результаты выявления анти-ВГС у беременных женщин иногда не подтверждаются после родов. Известно, что образцы сыворотки (плазмы) крови беременных в лабораториях традиционно считают «сложными», при исследовании которых вероятность получения ложноположительных результатов возрастает. Это связывают с тем, что во время гестации в крови женщин изменяется микроэлементный состав, концентрация цитокинов и гормонов, а кроме того формируются специфические «белки беременности» [14-16].

Цель настоящей работы — оценка распространенности ВГС-инфекции у беременных женщин г. Новосибирска, изучение частоты и причин получения ложноположительных результатов при определении серологических маркеров ГС. Материалы и методы. Исследования проводили совместно с женской консультацией родильного дома г. Новосибирска в период с 2006 по 2009 г. Проведен анализ 1 216 сывороток крови, полученных от 901 женщины (в возрасте от 18 до 39 лет) на различных сроках беременности и после родов. В лаборатории образцы сыворотки крови беременных исследовали с помощью коммерческих наборов реагентов, предназначенных для иммуноферментного выявления иммуноглобулинов классов G и М к ВГС:

  • «Бест анти-ВГС» (комплект 2); «Бест анти-ВГС — СПЕКТР», «Бест анти-ВГС-IgM» (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск);
  • «ИФА-АНТИ-HCV», «ДС-ИФА-АНТИ-HCV-СПЕКТР-GM» (НПО «Диагностические системы», Нижний Новгород);
  • иммуноблот «CHIRON RIBA HCV 3.0 SIA» («Chiron Corporation», USA).

Для выявления и количественного определения РНК ВГС использовали набор реагентов «РеалБест РНК ВГС» (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск), основанный на методе ОТ-ПЦР в режиме реального времени.

Результаты и обсуждение. Первичное исследование образцов сыворотки крови 901 беременной женщины проводили параллельно с использованием двух наборов реагентов «Бест анти-ВГС» (ЗАО «Вектор-Бест») и «ИФА-АНТИ-HCV» (НПО «Диагностические системы»), которые предназначены для выявления суммарных антител к ВГС (табл. 1).

Вирусный гепатит С

- Клиника, диагностика, лечение

ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ

ВИРУС ГЕПАТИТА С

Вирус гепатита С (HCV) представляет собой небольшой вирус, покрытый липидной оболочкой, содержащей одноцепочечную РНК. HCV относится к флавивирусам, роду семейства тогавирусов. Между 5′ и 3′ терминальными участками генома вируса располагаются структурные и неструктурные гены (рис. 1). 6 Структурные гены (С — core, Е1, Е2) кодируют ядерный и оболочечные гликопротеиды, в то время как неструктурные гены (NS2, NS3, NS4, NS5) — ферменты, участвующие в репликации вируса. Внутри генома имеются вариабельные и гипервариабельные участки, 6, 7 и в зависимости от их строения выделяют по крайней мере 6 различных генотипов HCV (возможно, их 12 или больше). 5, 8, 9 Генотипы вируса, по-видимому, различаются по иммуногенности, географическому распределению и, вероятно, влияют на течение HCV-инфекции и результаты лечения (см. также «Зависимость тяжести течения от генотипа HCV», «Ответ на лечение ИФН альфа-2b. влияние генотипа HCV»). 5, 7, 8 Вариабельность генома также может снижать чувствительность имеющихся диагностикумов для тестирования донорской крови и осложнять разработку вакцин против вируса. 10 (В настоящее время все усилия направлены на разработку вакцин на основе core региона, являющегося относительно стабильным участком у всех генотипов). 11, 12

Разные генотипы могут выявляться на протяжении инфекции у одного и того же больного. 13, 14 Исходя из этого было предположено, что наличие более вариабельных участков генома может отражать стратегию ускользания вируса от механизмов защиты хозяина. 5, 13, 15 По мнению других исследователей, данный феномен не имеет значения для репликации вируса. 13

Рис. 1 Организация генома HCV (По Van der Poel и соавт. 6 воспроизведено с разрешения)

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ HCV-ИНФЕКЦИИ

Anti-HCV и HCV РНК

По мере расширения представлений о структуре HCV методы выявления вируса становятся все более чувствительными. В настоящее время нет тест-систем для прямого определения антигенов HCV и больные тестируются на антитела к вирусу (anti-HCV). Скрининговым тестом обычно является иммуноферментный анализ (ELISA) (описан ниже). Положительные результаты контролируются более чувствительными методами рекомбинантного иммуноблоттинга (RIBA). По возможности необходимо исследование HCV РНК (с помощью полимеразной цепной реакции или метода амплификации разветвленной ДНК) для подтверждения наличия или отсутствия вируса в сыворотке.

Скрининговые тесты. Первые тест-системы для выявления anti-HCV основывались на обнаружении антител к вирусному антигену c 100 (anti-c100) с помощью ELISA первого поколения (табл. 1). 16 Однако anti-c100 могут появляться через много лет после инфицирования HCV; при этом наблюдается высокая частота ложноположительных результатов в популяциях низкого риска (таких как доноры), 14, 17-20 при исследовании длительно хранившихся образцов крови и у больных с гипергаммаглобулинемией. 21-23

Второе поколение тест-систем ELISA является более чувствительным, позволяя обнаруживать антитела к другим вирусным белкам, включая с22 и с33 (табл. 1). 24-26 Антитела к данным антигенам обнаруживаются чаще, чем anti-c100, и появляются в более ранние сроки. Они могут использоваться в диагностике как острой, так и хронической HCV-инфекции. 26-28

Третье поколение тест-систем ELISA сейчас широко используется для скрининга донорской крови, является более чувствительным и специфичным по сравнению с тест-системами ELISA предыдущих поколений 29-30 и дает почти 100% гарантию предотвращения заражения реципиентов донорской крови. Однако антитела могут быть не обнаружены у больных, инфицированных менее 6 месяцев назад, и у больных с иммуносупрессией. Возможны ложноположительные результаты (часто среди доноров). В связи с этим положительные результаты ELISA должны подтверждаться дополнительными тестами.

Дополнительные тесты. На смену тест-системам первого поколения RIBA пришли тест-системы второго поколения (RIBA-II), позволяющие обнаруживать антитела к четырем антигенам вируса (табл. 1). Метод RIBA-II (другое название RIBA4) доказал свою надежность в выявлении инфекции и исключении ложноположительных результатов ELISA. Имеются сообщения о тесной корреляции между положительными результатами RIBA-II и виремией (подтверждаемой обнаружением HCV РНК в полимеразной цепной реакции — ПЦР). 28-31 Разработаны тест-системы третьего поколения RIBA (RIBA-III) с еще большей чувствительностью и специфичностью по сравнению с RIBA-II.

Вирусные гепатиты

Вирусные гепатиты (ВГ) – это группа распространенных и опасных для человека инфекционных заболеваний, которые довольно значительно различаются между собой, вызываются разными вирусами, но все имеют общую черту – это заболевание, поражающее в первую очередь печень человека (гепатоциты, клетки печени) и вызывающее ее воспаление. Поэтому гепатиты разных видов часто объединяются под названием «желтуха» – по одному из наиболее распространенных симптомов гепатита. Эпидемии желтухи были описаны еще в V веке до н.э. Гиппократом, но возбудители гепатита были открыты только в середине прошлого века.

Сегодня понятие гепатит в современной медицине может обозначать не только самостоятельные заболевания, но и один из компонентов генерализованного, то есть затрагивающего организм в целом, патологического процесса.

Основными возбудителями ВГ являются вирусы гепатита А (HAV), гепатита В (HBV), гепатита С (HCV), гепатита D (HDV), гепатита Е (HEV), гепатита G (HGV).

Гепатоциты — клетки печени у человека и животных. Составляют от 60% до 80% клеточной массы печени. Эти клетки участвуют в синтезе и хранении белков, трансформации углеводов, синтезе холестерина, желчных солей и фосфолипидов, детоксификации, модификации и выводе из организма эндогенных субстанций. Также гепатоциты инициируют процесс желчеобразования.

Гепатит С

Гепатит С (ранее назывался «гепатит ни А ни В») передается при контакте с кровью (включая половой контакт, при контакте с кровью партнёра). Гепатит С может приводить к развитию хронического гепатита, завершающегося циррозом печени. Он может развиваться бессимптомно на протяжении 10-40 лет.

Когда вирус гепатита С проникает в печень, он вторгается в ее клетки и начинает размножаться. В результате этого все большее количество клеток замещается фиброзной тканью. Симптомы заболевания не проявляются до тех пор, пока не наступит такое повреждение печени, при котором нарушаются ее функции. Этот период может длиться от 10 до 40 лет в зависимости от скорости прогрессирования болезни. Точно предсказать скорость развития заболевания у конкретного человека невозможно.

Как происходит заражение гепатитом С?

Гепатит С передается через контакт с кровью больного гепатитом С человека. Ниже приводятся различные способы заражения гепатитом С:

• Пользование одними иглами и шприцами с больным гепатитом (при внутривенном введении наркотиков)

• Повторное или многократное использование игл в медицинской практике

• Серьезные хирургические операции

• Передача половым путем. Риск заразиться гепатитом С через сексуальный контакт в случае постоянного партнера не превышает 3-6%.

• Передача ребенку от матери при родах

• Переливание крови или ее продуктов

• Заражение при нанесении татуировки, прокалывании тела (пирсинг)

• Инструментальные манипуляции при посещении стоматолога

• Вдыхание кокаина через нос

Передается ли гепатит С членам семьи (через т. н. бытовой контакт)?

Имеется незначительный риск заражения гепатитом С через бытовые контакты, так что не следует пользоваться одними и теми же лезвиями или зубными щетками и другими предметами, на которых могут быть следы крови или других жидкостей организма. Женщинам, больным гепатитом C, следует избегать половых контактов во время менструации.

Вирусный гепатит С

• начинается очень постепенно, часто без четко выраженного преджелтушного периода;

• протекает преимущественно в виде легких форм, тем не менее, в большинстве случаев становится хроническим (эта особенность послужила основанием для того, чтобы ВГС называть “ласковый убийца”);

• на фоне “легкого течения” у больных могут выявляться значительно увеличенные печень и селезёнка, не соответствующие по своим размерам и плотности ни тяжести течения, ни остроте процесса;

• HCV-инфекция иногда распознается лишь тогда, когда у больного уже сформировался цирроз печени;

• заболевание нередко протекает с периодическими ферментативными обострениями, которые обычно не распознаются клинически.

Острый и хронический гепатит С

Острые гепатиты в большинстве случаев протекают легко. При печеночно-клеточной недостаточности появляется склонность к кровоизлияниям и кровотечениям, а также сонливость, прогрессирует желтуха. В стационаре проводят поддерживающую терапию (внутривенное введение жидкости), контролируют показатели крови и коррегируют биохимические изменения (например, очень низкие уровни глюкозы). Большинство больных выздоравливают, однако иногда наблюдаются случаи смерти от тяжелой или фульминантной печеночно-клеточной недостаточности. Причинами смерти при остром гепатите являются печеночно-клеточная недостаточность, кровотечения, развитие тяжелой бактериальной инфекции или почечная недостаточность.

Если воспалительный процесс в печени сохраняется в течение 6 месяцев, это свидетельствует о развитии хронического гепатита. У многих больных хронические гепатиты протекают бессимптомно. Диагноз может быть установлен только в случае развития тяжелых осложнений заболеваний печени или в следующих ситуациях: если больной инфицирует своего полового партнера, у которого развивается острый гепатит; путем скрининга в центрах переливания крови; при выявлении повышенных уровней печеночных ферментов в крови.

Материалы

Вирусные гепатиты ­ группа вирусных заболеваний с различным механизмом передачи и особенностями патогенеза, объединенных гепатотропностью возбудителей и обусловленным этим сходством клинических проявлений (желтуха, интоксикация, гепатоспленомегалия).

Lucid, привет, не волнуйся, тебе и твоему будущему ребеночку это совершенно не к чему, да, все таки есть небольшая доля вероятности ложноположительньго результата у беременных. Я бы на твоем месте сейчас сдала анализы методом ПЦР, чтобы посмотреть в активной ли стадии находится вирус, а также можно определить количественную нагрузку, если же ПЦР будет отриц. то тут 2 варианта:

1.Либо вирус находится в неактивной стадии (спит), что практически 100% говорит о том, что ребеночек родится здоровым, т.к. вирус в крови не обнаруживается.

2.Либо гепСа нет, т.е. возможно ты перенесла его, но сейчас остались только антитела, которые могут сохраняться в течение нескольких лет, ведь 10-15% инфицированных, после острой стадии, выздоравливают, т.е. гепС не переходит в хрон.стадию.

3. гепС отсутствует, т.е. тест на ИФА дал действительно ложноположительный результат.

Еще можешь сдать анализы на биохимию крови (АСТ,АЛТ,билирубин). Но в любом случае ничего страшного нет, есть болезни гораздо страшнее, от этого уж точно не умирают,да к тому же, я абсолютно уверена, что max лет через 10 будет создано лекарство и от этой бяки, так что живи, радуйся тому, что у тебя родится ребеночек! К тому же риск передачи ребенку от мамы составляет 5%, но если рожать не естественным путем, а сделать кесарево, то можно еще снизить риск до минимума, а через плаценту, насколько мне известно, вирус не передастся, она служит как бы защищающим барьером, грудью кормить можно, в материнском молоке вирус не содержится! Но ты лучше найди грамотного специалиста, или полазь по форуму, тут многое писалось по этому поводу, да сейчас еще кто-нибудь подойдет, что-нибудь тебе посоветует! ГЛАВНОЕ:НЕ ВОЛНУЙСЯ! Все у вас будет много восклицательных знаков, много восклицательных знаков!

Диагностика и лечение гепатита С

Введение

Выделение генома гепатита С в 1989 году привело к пониманию того факта, что этот вирус является одной из главных проблем здравоохранения во всем мире [1a]. Инфекция вирусом гепатита С (HCV) является одной из наиболее частых причин хронических заболеваний печени в США и болезни связанные с HCV занимают лидирующее место среди показаний к пересадке печени. Примерно 3,9 миллионов американцев имеют антитела к HCV, а у 2,7 миллиона выявляется вирус в крови — т.е. активная инфекция. Это значит, что у примерно 1 % жителей США есть гепатит С.

В исследовании, проведенном NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) [2]. было выявлено, что 1,5 % белых, 3,2 % черных и 2,1 % испанцев инфицировано HCV. Распространенность гепатита С у азиатов проживающих в США неизвестна. На момент исследования наибольшая распространенность наблюдалась у пациентов 20-39 лет. Т.к. это исследование было проведено около 10 лет назад возраст этих пациентов сейчас сдвинулся к промежутку 30-49.

Вирус гепатита С имеет очень мало общего с более изученными вирусами гепатита А и В. Он является вирусом группы Flaviviridaе которая включает вирусы вызывающие желтую лихорадку и тропическую лихорадку. Вирусная частица состоит из оболочки произошедшей из мембран хозяина в которую вставлены вирусные гликопротеины Е1 и Е2 окружающие нуклеокапсид и однонитевый геном из примерно 9500 нуклеотидов [3] .

Вирус гепатита С на основе филогенетического анализа разделен на 6 основных генотипов. Шесть основных генотипов были названы по номерам как 1,2,3,4,5 и 6.

Факторы риска

Основные факты

Гепатит С передается парентерально (таблица 1). Наиболее частым фактором риска гепатита С является внутривенное потребление наркотиков [1b]. До 1992 года, до введения скрининга для доноров крови и замены тестов на гепатит, переливание крови и продуктов, полученных из плазмы, было ассоциировано со значительным риском передачи гепатита С [4]. Другие потенциальные факторы риска для гепатита С включают: интраназальное потребление кокаина, татуировки, пирсинг, случайный укол иглой [5] и совместное использование вещей домашнего обихода как щипцы для ногтей, бритвы и зубные щетки.

Диагностика, ведение и лечение HCV-инфекции

Настоящие рекомендации по ведению пациентов с HCV-инфекцией были разработаны с учетом опубликованных в мире за последние годы мета-анализов (в «Medline» с сентября 2008 г.), практических рекомендаций Американской коллегии врачей и Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), а также сообщений других сотрудников здравоохранения, занимающихся данной проблемой.

Настоящие рекомендации по ведению пациентов с HCV-инфекцией были разработаны с учетом опубликованных в мире за последние годы мета-анализов (в «Medline» с сентября 2008 г.), практических рекомендаций Американской коллегии врачей и Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD), а также сообщений других сотрудников здравоохранения, занимающихся данной проблемой.

Актуальность изучаемой проблемы и необходимость разработки рассматриваемого документа обусловлены высокой распространенностью вируса гепатита С во многих странах. Сегодня в мире насчитывается около 180 млн инфицированных HCV. В США в период с 1999 по 2002 г. HCV Ab обнаружен у 4,1 млн (1,6%) человек, из них у 80% выявлена HCV RNA. Хронический гепатит С служит в штатах основной причиной смерти от цирроза печени (ЦП), гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и постановки в лист ожидания трансплантации печени. По предварительным подсчетам у пациентов с хронической HCV-инфекцией ожидается рост смертности в результате печеночной недостаточности и ГЦК в ближайшие два десятилетия. Принимая во внимание приведенные выше данные статистики, цель настоящих рекомендаций состоит в предоставлении клиницистам мер профилактики, способов диагностики и лечения HCV-инфекции.

II. Методы диагностики HCV.

III. Диагностика острой и хронической HCVинфекции и интерпретация результатов обследования.

IV. Биопсия печени и неинвазивные методы диагностики фиброза печени.

V. Общие вопросы противовирусной терапии HCV-инфекции.

VI. Схемы противовирусной терапии: пегинтерферон-α и рибавирин.

I. Скрининг и меры профилактики HCV-инфекции

Скрининг. Оптимальный метод выявления HCV-инфекции – проведение скрининга лиц из групп повышенного риска инфицирования, а также обследование пациентов, имеющих установленные факторы риска. Основным путем инфицирования HCV служит введение внутривенных наркотиков. По этой причине все лица, когдалибо употреблявшие внутривенные или интраназальные формы наркотиков, подлежат тестированию на HCV. Скрининг HCV-инфекции показан также лицам с указаниями на трансфузии крови и ее компонентов, реципиентам трансплантации органов и тканей до 1992 г. пациентам с гемофилией, получавшим факторы свертывания крови до 1987 г. лицам с повышенной активностью трансаминаз – аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы (АлАТ/АсАТ) неуточненного происхождения, пациентам, находящимся на гемодиализе, детям от матерей, инфицированных HCV, ВИЧ-инфицированным.

Другие источники инфицирования HCV – сексуальный партнер(ры), передача вируса через компоненты крови среди медицинского персонала, нанесение татуировок. Установлено, что риск инфицирования половым путем выше у лиц, имеющих несколько сексуальных партнеров, и, напротив, существенно ниже в моногамных парах. В этой связи в некоторых странах, в том числе в США, моногамным парам в отличие от лиц с множеством партнеров применение барьерных методов контрацепции не рекомендуется. Носитель HCV должен информировать своего партнера о риске инфицирования вирусом. Несмотря на низкую вероятность передачи HCV в моногамных парах, у 1–5% сексуальных партнеров обнаруживают HCV Ab. Лица, инфицированные HCV, не нуждаются в ограничении повседневной бытовой активности, так как передача данного вируса не происходит при объятиях, рукопожатиях, поцелуях, пользовании посудой или грудном вскармливании. Применение средств личной гигиены (зубные щетки, бритвенные станки, маникюрные принадлежности) должно быть строго раздельным.

При условии несоблюдения надлежащих санитарно-гигиенических норм передача HCV может происходить при лечении методом акупунктуры, при скарификации, нанесении татуировок и пирсинге.

В число нуждающихся в скрининге НCV-инфекции входят следующие группы пациентов.

• Лица, когда-либо употреблявшие внутривенные формы наркотиков

• Лица с высоким риском инфицирования HCV:

- ВИЧ-инфицированные;

- больные гемофилией, получавшие факторы свертывания крови до 1987 г.;

- пациенты, когда-либо подвергавшиеся гемодиализу;

- лица, у которых наблюдалось повышение активности аминотрансфераз неуточненного происхождения

• Реципиенты гемотрансфузий или трансплантатов органов до 1992 г.

- получавшие препараты крови от донора, у которого в последствии была диагностирована HCV-инфекция;

- лица, получавшие переливания крови, ее препараты и компоненты;

- реципиенты органных трансплантатов

• Дети, рожденные от матерей, инфицированных HCV

• Медицинский персонал, в том числе работающий в сфере оказания экстренной медицинской помощи; после укола инфицированной иглой или попадания крови, контаминированной HCV, на слизистые оболочки

• Сексуальные партнеры лиц, инфицированных HCV

Рекомендации

1. Для решения вопроса о скрининге HCVинфекции требуется предварительно оценить степень риска инфицирования пациента.

2. В случае принадлежности пациента к группе высокого риска инфицирования показан скрининг на наличие HCV-инфекции.

3. Лиц, инфицированных HCV, необходимо информировать о мерах профилактики передачи вируса контактным лицам.

Мероприятия, направленные на предупреждение инфицирования контактных лиц вирусом гепатита С, предусматривают следующее.

• Лица, инфицированные HCV, должны быть извещены о необходимости индивидуального пользования средствами личной гигиены (зубные щетки, бритвенные принадлежности, маникюрные наборы и др.). В случае наружного кровотечения обязательна перевязка раны во избежание контакта контаминированной крови с неинфицированными лицами.

• Пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения применения наркотиков. В случае продолжения внутривенного введения наркотических средств важно информировать о недопустимости многоразового применения шприцев, игл, воды для инъекций, ватных шариков и других индивидуальных принадлежностей.

• Лица, инфицированные HCV, должны знать о том, что они не могут выступать в качестве доноров крови, органов, тканей и семенной жидкости.

• Пациента, инфицированного HCV, необходимо информировать о низком риске передачи инфекции сексуальным путем, а также о том, что факт его инфицирования не может служить причиной изменений в сексуальной жизни (например, длительные взаимоотношения с одним партнером не требуют применения барьерных средств контрацепции, однако для пациентов с множеством партнеров предпочтителен «безопасный» секс).

II. Методы диагностики HCV

В диагностике HCV-инфекции выделяют две группы методов обследования: серологические, которые позволяют выявлять специфические антитела к вирусу гепатита С (anti-HCV), и молекулярные, способные обнаружить нуклеиновую кислоту вируса.

Серологические методы применяются как в скрининге, так и в диагностике HCV-инфекции. Материал для исследования HCV Ab – плазма или сыворотка крови. Исследование аnti-HCV может быть проведено с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) или метода хемилюминесценции. Специфичность современных методов ИФА более 99%. Причиной ложноположительных результатов может служить проведение данного исследования в популяции с низкой распространенностью HCV-инфекции. Ложнонегативный результат может быть получен у лиц с выраженной иммуносупрессией, например у ВИЧ-инфицированных, реципиентов трансплантатов солидных органов, при наличии гипо- и агаммаглобулинемии, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Молекулярные методы объединяют большой перечень коммерческих методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) для качественного и количественного определения HCV RNA. Исторически более чувствительными считались качественные методы. Однако с разработкой метода ПЦР в режиме реального времени, имеющей нижний лимит определения HCV RNA 10– 50 МЕ/мл, качественные методы утратили свою значимость. Принимая во внимание высокую чувствительность ПЦР в режиме реального времени, данный метод признан оптимальным в оценке эффективности противовирусной терапии. Все современные молекулярные методы диагностики HCV RNA обладают высокой чувствительностью (98–99%). В 1997 г. ВОЗ приняла решение о первом международном стандарте диагностики HCV RNA. В последние годы измерение HCV RNA все чаще стало производиться в МЕ/л, а не в копиях вируса. Важно помнить, что для оценки устойчивого вирусологического ответа (УВО) на лечение вирусологическую нагрузку целесообразно измерять одним выбранным методом.

Определение генотипа HCV – данный метод широко применяется не только в эпидемиологических исследованиях, но и в повседневной практике для прогнозирования эффективности лечения и определения его длительности. Выделяют 6 основных генотипов вируса (генотипы 1–6). В США наиболее широко распространен 1-й (1а и 1b) генотип HCV, меньше 2-й и 3-й генотипы, остальные (4–6-й) встречаются реже. Частота неверного определения генотипа вируса С среди основных генотипов составляет менее 3%. Менее чем в 5% случаев генотип вовсе не удается установить. В качестве возможных причин в последнем случае рассматриваются низкая вирусная нагрузка и очень высокая изменчивость генома вируса.

III. Диагностика острой и хронической HCV-инфекции и интерпретация результатов обследования

Диагностика острой и хронической HCV-инфекции включает исследование HCV Ab и HCV RNA.

Дифференциальная диагностика острой и хронической HCV-инфекции основана на надлежащей интерпретации клинических (желтуха и другие клинические симптомы) и лабораторных данных. Инфицирование вирусом гепатита С сопровождается появлением HCV RNA в сыворотке крови и обычно опережает обнаружение HCV Ab. Так, HCV RNA может быть определена через 2 нед от момента инфицирования HCV, в то время как аnti-HCV – не ранее чем через 8–12 нед. Эти два маркера HCV-инфекции могут встречаться в различных комбинациях, что требует осторожной интерпретации (табл. 1).

Ниже рассмотрены возможные варианты HCVинфекции.

Ситуация 1. Позитивный тест на HCV Ab и HCV RNA у пациента с недавно обнаруженным повышением активности АлАТ. Интерпретация: 1) острый гепатит С при наличии указаний на известный риск инфицирования в ближайшее время; 2) обострение хронического гепатита С; 3) острый гепатит иной этиологии у пациента с хроническим гепатитом С.

Ситуация 2. Позитивный тест на HCV Ab, негативный результат ПЦР на HCV RNA. 1) острый гепатит С в период транзиторного клиренса HCV RNA; 2) ложнопозитивный или ложнонегативный результаты исследования; 3) разрешение острого гепатита С. Для подтверждения разрешения острого гепатита С показано повторное исследование HCV RNA через 4–6 мес.

Ситуация 3. Негативный тест на HCV Ab, позитивный на HCV RNA. 1) ранняя стадия острого гепатита С (до синтеза HCV Ab); 2) хроническая HCV-инфекция у пациентов с иммуносупрессией; 3) ложноположительный результат на HCV RNA (встречается редко). Во всех случаях рекомендуется повторное исследование HCV Ab и HCV RNA через 4–6 мес.

Ситуация 4. Отрицательные результаты HCV Ab и HCV RNA у пациента с повышенной активностью АлАТ свидетельствуют об отсутствии у пациента HCV-инфекции и требуют исключения других заболеваний печени. В данной ситуации рекомендуется повторное исследование HCV Ab через 4–6 мес.

Рекомендации

4. Пациентам с подозрением на острую или хроническую HCV-инфекцию первоначально показано исследование HCV Ab.

5. Исследование HCV RNA рекомендуется следующим категориям пациентов:

а) с позитивным тестом на HCV Ab;

б) лицам, которым планируется противовирусная терапия – им показано проведение количественной ПЦР для определения исходного значения вирусной нагрузки (HCV RNA);

в) пациентам с иммуносупрессией, имеющим признаки заболевания печени и негативный результат HCV Ab, и лицам с подозрением на острый гепатит С.

6. Определение генотипа HCV показано всем пациентам, инфицированным вирусом, до начала противовирусной терапии, с целью выбора дозы препаратов, длительности лечения и определения ожидаемой его эффективности.

IV. Биопсия печени и неинвазивные методы диагностики фиброза печени

Несмотря на появление множества неинвазивных методов оценки фиброза печени, «золотым» стандартом остается пункционная биопсия печени. Имеется ряд причин, по которым этот метод предпочтителен: 1) биопсия печени дает возможность установить выраженность воспалительного компонента (степень некровоспалительной активности); 2) оценить степень фиброза печени (стадия заболевания); 3) определить патоморфологические особенности, которые могут играть роль при выборе терапии.

Существует несколько систем балльной оценки активности и стадии гепатита С, из которых наиболее широкое применение получили французская шкала METAVIR, шкала Batts-Ludwig, шкала Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени (IASL) и шкала Ishak (табл. 2).

Установлено, что у пациентов с хроническим гепатитом С стеатоз печени и избыточное отложение железа в ней могут способствовать прогрессированию заболевания и снижать эффективность противовирусного лечения. Эти два состояния не должны выступать аргументами для отказа от терапии, но дают важную дополнительную информацию в отношении ее ожидаемой эффективности.

Несмотря на статус «золотого» стандарта, биопсия печени не лишена некоторых недостатков. К их числу относят: риск кровотечения и перфорации органов, недостаточное количество материала (биоптата), требуется интерпретация специалистом в области гистопатологии печени.

Неинвазивные методы диагностики основаны на определении сывороточных маркеров фиброза печени. Однако спектр приложения данных методов ограничен при минимально выраженном фиброзе и циррозе печени, так как их использование для выявления промежуточных стадий фиброза недостаточно информативно. Относительно новый метод – эластография, основанный на ультразвуке и низкочастотных эластических волнах, обладает способностью определять промежуточные стадии фиброза, особенно в комбинации с другими неинвазивными маркерами. Ограничение применения метода – ожирение пациента. Интерес представляют данные о том, что индекс фиброза при проведении эластографии больным острым гепатитом (высокая некровоспалительная активность) с минимальным фиброзом или отсутствием последнего может иметь завышенное значение.

Учитывая высокую эффективность современных схем противовирусной терапии (УВО более 80%), у больных со 2-м и 3-м генотипами HCV проведение биопсии печени не обязательно.

Высказываются две точки зрения в отношении выполнения биопсии печени пациентам с 1-м генотипом: в одном случае ее считают обязательной перед началом противовирусной терапии, в другом – нет. В первом случае у пациентов с минимальным или умеренным фиброзом (стадия заболевания ≤2) от противовирусного лечения можно воздержаться и, напротив, при выраженном фиброзе (стадия ≥3) показана терапия. Во втором случае биопсия печени не рассматривается как обязательная процедура, так как ее результат не влияет на решение о проведении противовирусной терапии.

Ранее существовавшее мнение об отсутствии необходимости выполнения биопсии печени больным с 1-м генотипом HCV, имеющим постоянно нормальные значения трансаминаз и не нуждающимся в противовирусном лечении, в последующем было пересмотрено. Установлено, что как минимум четверть таких пациентов имеет выраженный фиброз печени, а эффективность противовирусной терапии сопоставима с таковой у лиц с повышенной активностью трансаминаз. Поэтому решение вопроса о биопсии печени должно приниматься с учетом предполагаемого лечения, генотипа вируса, согласия больного на процедуру и его мотивации на проведение терапии. В случае отказа как от биопсии печени, так и от лечения за пациентом должно быть продолжено динамическое наблюдение с периодичностью 1 раз в год. Вопрос о биопсии может быть обсужден повторно при обнаружении повышения уровня трансаминаз или других проявлений прогрессирования заболевания.

Рекомендации

7. Биопсия печени показана пациентам с хроническим гепатитом С при условии желания больного и врача получить информацию о стадии фиброза печени или в случае принятия решения о противовирусной терапии.

8. Применение современных неинвазивных методов возможно для диагностики выраженного фиброза или его отсутствия, однако не может заменить биопсию печени в повседневной клинической практике.

V. Общие вопросы противовирусной терапии HCV-инфекции

Предпосылки для проведения противовирусной терапии. Установлено, что у 55–85% больных острым гепатитом С, не получавших противовирусную терапию, инфекция принимает хроническое течение. У новорожденных и женщин молодого возраста спонтанное разрешение острого гепатита С происходит значительно чаще, чем у лиц, инфицированных HCV в более зрелом возрасте. Все пациенты, инфицированные вирусом гепатита С, имеют повышенный риск развития ЦП и ГЦК в сравнении с общей популяцией. Риск формирования цирроза составляет 5–25% на протяжении от 25 до 30 лет. В проспективных исследованиях частота его развития у женщин, а также у детей, инфицированных HCV в раннем возрасте, составила от 1 до 3% в течение 20–30 лет наблюдения.

Выделяют следующие факторы риска, способствующие прогрессированию ЦП: старший возраст, ожирение, иммуносупрессия (например, ВИЧ-инфекция), систематическое употребление алкоголя в дозе более 50 г в сутки. Риск развития декомпенсации у больных циррозом составляет 30% на протяжении 10 лет, формирования ГЦК – 1–3% в год.

В связи с тем что выявление индивидуальных факторов риска у конкретного пациента может быть затруднено, в настоящее время предпочтение отдается оценке стадии фиброза по результатам биопсии печени с применением систем балльной оценки, таких как Ishak, IASL, METAVIR и Batts-Ludwig. Пациенты с отсутствием или минимально выраженным фиброзом печени имеют низкий риск развития отдаленных исходов хронической HCV-инфекции, в том числе наступления смерти. Напротив, выявление мостовидного фиброза (стадия 3 по шкале METAVIR) представляет собой важный фактор прогрессирования цирроза и соответственно служит показанием для противовирусного лечения.

HCV-инфекция может иметь также внепеченочные проявления, включая смешанную криоглобулинемию типа II и III. Симптоматическая криоглобулинемия служит показанием для противовирусной терапии HCV-инфекции независимо от стадии фиброза.

Цели лечения и варианты ответа на лечение. Цель противовирусной терапии состоит в предупреждении развития отдаленных исходов и наступления смерти, связанных с HCV-инфекцией. Учитывая медленные (в течение десятилетий) темпы прогрессирования хронической HCVинфекции, врачу нередко бывает сложно объяснить пациенту с хроническим гепатитом С, что противовирусная терапия направлена на предупреждение отдаленных последствий заболевания. Однако оценка эффективности лечения основана не на клинических признаках, а на параметрах, отражающих вирусологический ответ. В целом ответ на терапию объединяет известные критерии: биохимические (нормализация показателей АлАТ), вирусологические (отсутствие HCV RNA в сыворотке крови методом ПЦР) и гистологические (уменьшение индекса гистологической активности на 2 и более баллов, отсутствие ухудшения фиброза).

Выделяют несколько вариантов вирусологического ответа, из них наиболее важное значение имеет устойчивый вирусологический ответ. который определяют как отсутствие РНК HCV в сыворотке крови методом ПЦР через 24 нед после окончания противовирусного лечения (табл. 3, рисунок). УВО подразумевает выздоровление («вирусологическое выздоровление»), однако у пациентов с УВО на стадии цирроза печени в будущем сохраняется риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Вирусологический ответ на момент окончания лечения подразумевает отсутствие РНК вируса гепатита С в сыворотке крови на момент окончания 24- или 48-недельного курса противовирусной терапии. Этот вид ответа не позволяет с большой точностью прогнозировать вероятность устойчивого вирусологического ответа. Для достижения УВО необходим ответ на момент окончания лечения.

Быстрый вирусологический ответ – отрицательный результат HCV RNA с применением метода ПЦР с нижним лимитом определения 50 МЕ/мл на 4-й неделе противовирусной терапии. Данный вид ответа позволяет прогнозировать с высокой вероятностью устойчивый вирусологический ответ.

Понятие ранний вирусологический ответ подразумевает снижение вирусной нагрузки более чем на 2 log по сравнению с исходным значением или отсутствие HCV RNA в сыворотке крови на 12-й неделе противовирусной терапии. Установлено, что отсутствие раннего вирусологического ответа наиболее точно прогнозирует отсутствие устойчивого вирусологического ответа. Принимая во внимание изложенное выше, динамическое мониторирование вирусной нагрузки в процессе противовирусного лечения позволяет вполне точно предсказывать вероятность устойчивого вирусологического ответа.

Вирусологический прорыв – обнаружение HCV RNA после полученного ранее вирусологического ответа на фоне продолжающейся противовирусной терапии.

Вирусологический рецидив – появление HCV RNA в сыворотке после окончания лечения и достижения ответа на момент его окончания.

У пациентов со снижением вирусной нагрузки менее чем на 2 log после 24 нед терапии вирусологический ответ расценивается как «нулевой» – полное отсутствие вирусологического ответа .

Частичное отсутствие ответа – подразумевает снижение HCV RNA менее чем на 2 log МЕ/мл и персистенцию HCV в концентрации, превышающей нижний лимит ПЦР.

VI. Схемы противовирусной терапии: пегинтерферон-α и рибавирин

Современные схемы противовирусной терапии хронической HCV-инфекции включают комбинацию пегилированного интерферона-α и рибавирина. Выбор в пользу данной схемы лечения был основан на результатах трех основных рандомизированных клинических исследований, продемонстрировавших преимущества этих препаратов перед применением стандартного интерферона и рибавирина. Несмотря на отсутствие возможности прямого сравнения результатов указанных исследований, были определены ключевые вопросы терапии, в частности дозы препаратов, оптимальная длительность лечения и дифференцированный подход в зависимости от генотипа HCV.

В США зарегистрированы два типа пегилированных интерферонов – пегинтерферон α-2b (Пег-Интрон, Schering Plough Corp, Kenilworth, NJ) с молекулярной массой ПЭГ 12 кD, ковалентно связанной с молекулой стандартного интерферона α-2b, и пегинтерферон α-2а (Pegasys, Hoffman-La Roche, Nutley, NJ) с молекулярной массой ПЭГ 40 кD, ковалентно связанной с молекулой стандартного интерферона α-2а.

Оптимальная доза пегинтерферона α-2b основана на первоначальном регистрационном исследовании и составляет с учетом массы тела пациента из расчета 1,5 мкг/кг/нед (см. рисунок). В первоначальных регистрационных исследованиях доза рибавирина была фиксированной и составляла 800 мг/сут. Последующие исследования позволили установить, что для пациентов с 1-м генотипом HCV эффективность лечения выше при условии расчета дозы препарата с учетом массы тела больного: 800 мг при ее величине <65 кг; 1000 мг – при 65–85 кг, 1200 мг – при 85–105 кг, 1400 мг – при 105–125 кг.

Пегилированный интерферон α-2а назначается в фиксированной дозе 180 мкг/нед подкожно в комбинации с рибавирином 1000 или 1200 мг/сут (масса тела <75 кг – 1000 мг/сут, ≥75 кг– 1200 мг/сут). В ходе регистрационных исследований выявлены два основных преимущества применения рибавирина – увеличение частоты вирусологического ответа на момент окончания лечения и значимое снижение частоты рецидива обнаружения HCV по сравнению с монотерапией пегилированным интерфероном α.

Третье рандомизированное исследование позволило установить, что оптимальная длительность терапии определяется генотипом HCV. Для пациентов с 1-м генотипом продолжительность лечения пегилированным интерфероном α-2a и рибавирином (расчет дозы с учетом массы тела больного) составляет 48 нед, для пациентов со 2-м или 3-м генотипом – пегилированным интерфероном α-2а и рибавирином в дозе 800 мг/сут – 24 нед. Согласно данным мета-анализа шести рандомизированных исследований, для пациентов с 4-м генотипом HCV оптимальная схема противовирусной терапии предусматривает 48-недельный прием пегилированного интерферона в сочетании с рибавирином (расчет дозы на 1 кг массы тела). Результаты другого рандомизированного исследования предлагают для данной категории пациентов комбинацию пегинтерферона α-2b и рибавирина в фиксированной дозе 10,6 мг/кг/сут в течение 36 нед. Последние данные нуждаются в дальнейшем изучении.

Количество работ, посвященных изучению эффективности противовирусной терапии у пациентов с 5-м и 6-м генотипами HCV, невелико, что обусловлено низкой распространенностью указанных генотипов в мире. Недавно выполненный ретроспективный анализ исследований по этой проблеме позволил сделать заключение, что лечение пегинтерфероном α в комбинации с рибавирином в течение 48 нед превосходит по эффективности аналогичную схему терапии длительностью 24 нед. Принимая во внимание недостаточное количество данных, рекомендации по противовирусной терапии и ее продолжительности для пациентов с 5-м генотипом HCV находятся в стадии разработки.

В настоящее время проблемы противовирусной терапии состоят в том, чтобы увеличить частоту устойчивого вирусологического ответа в следующих сложных в терапевтическом отношении группах: 1) пациенты с 1-м генотипом HCV и высокой вирусной нагрузкой; 2) инфицированные HCV афро-американцы; 3) лица, у которых не получен устойчивый вирусологический ответ после применения современных схем противовирусной терапии.

Прогностические факторы ответа на лечение дают возможность предоставить пациенту информацию относительно вероятности получения у него устойчивого вирусологического ответа в результате противовирусной терапии еще до начала ее проведения. В то же время отсутствие таких факторов не служит поводом для отказа от противовирусного лечения.

Источниками получения прогностических факторов послужили исследования с включением различных групп больных, однако они нередко не отражали популяцию пациентов с HCV в целом. Тем не менее, мультивариантный анализ позволил выделить две группы прогностических факторов: генотип HCV и вирусную нагрузку. Частота устойчивого вирусологического ответа выше у пациентов с не 1-м генотипом HCV (в основном со 2-м или 3-м), с вирусной нагрузкой менее 60 000 МЕ/мл. Другие менее достоверные характеристики, ассоциированные с более высоким ответом, включают: дозы пегилированного интерферона (1,5 мкг/кг/нед против 0,5 мкг/кг/нед) и рибавирина (более 10,6 мг/кг/сут); женский пол; возраст моложе 40 лет; не афро-американское происхождение; масса тела <75 кг; отсутствие инсулинорезистентности; повышенный уровень АлАТ (≥3 нормы); отсутствие мостовидных некрозов или признаков цирроза по результатам биопсии печени.

Роль динамического исследования вирусной нагрузки . Динамическое определение вирусной нагрузки на конкретных этапах противовирусной терапии позволяет прогнозировать эффективность лечения у пациентов с хроническим гепатитом С и устанавливать оптимальную длительность терапии. В соответствии с этим в последние годы возрос интерес к разработке схем противовирусной терапии с учетом индивидуальной вирусной кинетики. Такой подход может потенциально способствовать сокращению сроков лечения, уменьшению частоты побочных эффектов и стоимости терапии.

Часть 2-я методических рекомендаций планируется к опубликованию в следующем номере журнала.

Вас консультирует Татьяна Анатольевна Дьяченко

Специализация:

Врач гинеколог-репродуктолог. Окончила Омскую медицинскую академию. Прошла клиническую ординатуру по специальности «акушерство и гинекология» на базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Красноярской медицинской академии. Прошла специализацию по ультразвуковой диагностике и эндоскопии. Имеет специализированные свидетельства по УЗ-диагностике в акушерстве и гинекологии, эндоскопии. Член Российской Ассоциации Репродукции Человека (РАРЧ).

Смешанная криоглобулинемия, гломерулонефрит и ANCA: эссенциальный криоглобулинемический или АНКА-ассоциированный васкулит?

Антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНКА) традиционно ассоциируются с некоторыми первичными системными васкулитами (ПСВ), такими как гранулематоз Вегенера (ГВ), микроскопический полиартериит (МПА) и синдром Чардж-Стросса (ЧСС), имеющими сходную клиническую симптоматику и являющимися «малоиммунными» по иммуногистологическим проявлениям. Эта группа первичных системных васкулитов определяется как «АНКА-ассоциированные васкулиты» (AAВ). Эссенциальные смешанные криоглобулинемические васкулиты (ЭСК), напротив, клинически гетерогенны и иммунологически характеризуются потреблением комплемента и наличием иммунокомплексных депозитов. Кроме того, они АНКА-негативны.

В настоящем сообщении мы представляем двух больных с системным васкулитом, у которых выявлялись цАНКА (протеиназа 3-AНКA в одном случае) в сочетании с гломерулонефритом и различными экстраренальными проявлениями васкулита. В обоих случаях предполагался AAВ, однако обнаружение криоглобулинемии II типа в сочетании с гипокомплементемией и гистологически доказанными иммунными комплексами в клубочках позволили поставить диагноз смешанного криоглобулинемического васкулита, который в одном из этих случаев был ассоциирован с гепатитом С.

Не утверждая понятия «ложно-положительных» цAНКА при ЭСК, мы обсуждаем методы дифференциальной диагностики и различные современные подходы к лечению.

Введение

Ошибочно считать, что положительный тест на АНКА означает диагноз АНКА-ассоциированного васкулита, если это одновременно не подтверждено другими клиническими, серологическими и гистологическими исследованиями. В настоящем сообщении представлены два клинических наблюдения, которые иллюстрируют возможность такой диагностической ошибки.

Наблюдение первое

Больная 60 лет. Поступила в наше отделение в мае 1996 г. В анамнезе: в течение 6 лет геморрагические высыпания на ногах, выступающие над поверхностью кожи, и небольшие отеки ног. За год до госпитализации диагностирован нефротический синдром (протеинурия до 3,9 г/сутки неселективного типа, смешанная — клубочковая и канальцевая). Гистологический диагноз кожного васкулита и мезангиопролиферативного гломерулонефрита был установлен соответственно за 6 лет и за 1 год до поступления в клинику. Около 2 лет беспокоит ксерофтальмия, но других признаков синдрома Сьогрена и антител к SS-A (Ro) или SS-B (La) выявлено не было. Кроме того, отсутствовали признаки и симптомы, характерные для группы васкулитов, поражающих малые сосуды, в частности, не было клинических проявлений поражения дыхательных путей. Тем не менее, были обнаружены AНКА. Эпизодов желтухи в анамнезе также не было. Пациентка перенесла ранее две большие операции — удаление доброкачественной опухоли правой молочной железы в 60-е годы и ушивание язвы желудка в 70-е. Переливания крови никогда не производились.

При физикальном обследовании отмечались выраженные геморрагические высыпания и отеки нижних конечностей. Артериальное давление 160/80 мм рт.ст. Выслушивалось грубое, низкого тембра мезасистолическое «мурлыкание» с максимумом во II межреберье справа, проводившееся на обе сонные артерии. Отмечалась одышка при нагрузке. Известно, что за месяц до поступления (в апреле 1996 г.) при коронарографии и вентрикулографии выявлены аортальный стеноз с градиентом давления между левым желудочком и аортой 50 мм рт.ст. и стеноз на 50% левой передней огибающей артерии. Со стороны органов брюшной полости и нервной системы патологии не обнаружено.

При лабораторном исследовании: креатинин плазмы крови 1,3 мг/дл, клиренс креатинина 52 мл/мин, гематурия до 90-120 измененных эритроцитов с небольшим количеством гиалиновых цилиндров. При электрофорезе белков мочи — смешанная протеинурия 4,8 г/сутки, неселективная. Гипопротеинемия до 47 г/л с гипо-g-глобулинемией до 7 г/л и дефицитом IgG до 4,1 г/л, гипоальбуминемия до 23 г/л и гиперлипидемия с повышением уровня холестерина до 7,2 ммоль/л.

При непрямой иммунофлюоресценции (НИФ) цАНКА положительные (1:64). Однако методом ELISA специфичности к протеиназе 3 (ПР 3) или другим известным АНКА-антигенам, таким как миелопероксидаза (МПО), эластаза, катепсин G, лактоферрин или протеин, усиливающий бактерицидную проницаемость (УБП) не выявлено. Антинуклеарные антитела (АНА) к клеткам Нер2 были отрицательными.

Дальнейшее обследование выявило небольшую гипокомплементемию с субнормальным уровнем С4 фракции комплемента (0,09 г/л) и СЗс фракции (0,9 г/л). Имелась смешанная криоглобулинемия II типа с повышением уровня криоглобулина до 1,6 г/л, IgM криоглобулина — до 0,3 г/л и IgG криоглобулина — до 1,3 г/л. Ревматоидный фактор (РФ) положительный (85 ЕД./л). Обнаружены антитела к вирусу гепатита С (ELISA). Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявлена РНК вируса гепатита С (HCV). Генотип HCV 1b (по классификации Симмонса). Активность ГГТП была повышена до 27 ЕД./л, активность ACT, АЛТ и ЩФ была нормальной. При анализе лимфоцитов методом FACS: общее количество лимфоцитов составляет 672 х 106 клеток/л с повышением CD3+ клеток (общие Т-лимфоциты) до 83%, отношения Т-хелперов (CD4+) к общему числу Т-клеток (CD4+ / CD3+) до 64% и CD4+ / CD45RO+ (Т-клетки памяти) до 52%. Экспрессия рецепторов к интерпейкину-2 (IL-2R) усилена у 6% Т-клеток (норма 1-5%), уровень в сыворотке растворимых IL-2R (sIL-2R) повышен до 634 ЕД./л (норма

При биопсии почки обнаружены: фиброз двух из шести клубочков и диффузная пролиферация мезангия в остальных клубочках. Атрофия 20-30% канальцевого аппарата коркового слоя. Клеток воспаления в медулярном слое не найдено. В мезангии обнаружены иммунные депозиты (IgM, C1q и СЗ). При электронной микроскопии выявлены плотные депозиты, незначительное утолщение базальной мембраны клубочков и расплавление ножек подоцитов. В целом по данным биопсии диагностирован мезангиопролиферативиый гломерулонефрит с иммунными комплексами. В соответствии с номенклатурой Конференции в Чепел Хилл (1992 г.) поставлен диагноз ЭСК васкулита, ассоциированного с HCV-инфекцией.

До выявления НСV-инфекции проводилась терапия преднизолоном по 40 мг/сутки, которая, однако, была неэффективной: сохранялся нефротический синдром. В свете данных дообследования (в том числе в связи с выявлением HCV), начато лечение большими дозами рекомбинантного интерферона-альфа2b (IFN-a2b): пo 10 млн. ЕД. три раза в неделю. В результате в течение 6 месяцев полностью разрешились пурпура и отеки, протеинурия снизилась до 2,4 г/л. Креатинин плазмы крови составлял при этом 1,1 мг/дл. AНКА не обнаруживались. Кроме того, через 3 месяца лечения в ПЦР уже не выявлялась РНК вируса гепатита С. В дальнейшем доза IFN-a2b была снижена до 6 млн. ЕД. три раза в неделю, и лечение проводилось еще в течение 6 месяцев. На протяжении 1 месяца терапии интерфероном нормализовался уровень CD3+ клеток и CD4+/CD3+, а также IL-2R Т-клеток и sIL-2R. Уровни CD4+/CD45RO+ клеток и CD3+/HLA DRII клеток оставались повышенными.

В период лечения интерфероном произведено протезирование аортального клапана. Кроме того, в связи с появлением атриовентрикулярной (AV) блокады III степени в послеоперационном периоде имплантирован водитель ритма.

Наблюдение второе

У 37 летней женщины, страдавшей с 1966 г. псориазом, в 1995 г. появились генерализованная незудящая уртикарная сыпь и рецидивирующие ангионевротические отеки, которые начались с рук и постепенно распространились по всей поверхности тела. Улучшение отмечалось на фоне терапии кортикостероидами. Спустя 10 месяцев возникли симптом «красных глаз» и симметричные артриты с поражением нескольких мелких и крупных суставов, в том числе и кистей. При рутинном лабораторном обследовании существенной патологии не выявлено, за исключением С-реактивного белка (CРБ), который составил 1,1 мг/дл, и некоторого снижения уровня С4, при том, что СЗ был в пределах нормы. На фоне кортикостероидной терапии в течение 3 месяцев наступило улучшение.

В апреле 1996 г. спустя 1 месяц после выпотного плеврита, впервые выявлена микрогематурия, по поводу которой лечения не проводилось. В мае 1996 г. состояние больной стало прогрессивно ухудшаться. Обнаружена протеинурия. Больная была госпитализирована в наш институт. При физикальном обследовании отмечены псориатические элементы на обоих локтях, отеки лодыжек и симптом «красных глаз», на конечностях — livedo racemosa и уртикарные высыпания. В остальном физикально патологии не обнаружено.

В первые дни пребывания в клинике отмечались ускорение СОЭ от 40 до 70 мм/час и повышение уровня СРБ с 2,8 до 16,2 мг/дл. Протеинурия усилилась с 2 до 11 г/сутки, выявился активный мочевой осадок — измененные эритроциты до 50-90 в п./зрения, зернистые цилиндры. Уровень креатинина плазмы крови первоначально был нормальным, а затем быстро повысился до 2,1 мг/дл. Выявлена гипокомплементемия (СН50 128 ЕД./л). AНA, цАНКА, антител к ДНК, ENA и антикардиолипиновых антител не обнаружено. Данных за гепатиты В, С и G не получено (антитела к ДНК не выявлены, ПЦР РНК отрицательная).

При биопсии почки обнаружены полулуния в 14 из 34 клубочков, небольшая пролиферация мезангия и гиалиновые тромбы в просвете. Уплощение канальцевых клеток с расширением просвета канальцев, в интерстиции — единичные лимфо-плазмоклеточные инфильтраты. В мезангии обнаружены иммунные депозиты (IgG, IgM, Clq, C3 и, в меньшей степени, IgA). Кроме того, IgM и Clq обнаружены и в зонах гломерулонекроза. При электронной микроскопии найдены мезангиальные и субэндотелиальные, но не субэпителиальные иммунные депозиты. Заключение по результатам биопсии: мезангиопролиферативный интра- и экстракапиллярный некротизирующий гломерулонефрит. Изменения могут быть характерны для криоглобулинемического гломерулонефрита. Исходя из определения Конференции в Чеппел Хилл (1992 г.), диагностирована ЭСК.

При биопсии кожи найдены плотные лимфоклеточные инфильтраты вокруг сосудов, фибриноидный некроз отсутствовал. При иммуногистологии выявлены IgG, IgM и С4 в стенках сосудов, что соответствует диагнозу иммунокомплексного васкулита. В сочетании с клиническими данными это позволило поставить диагноз уртикарного васкулита. Легочные функциональные пробы были нормальными.

При УЗИ: почки нормальных размеров со смазанной границей между паренхимой и чашечно-лоханочным комплексом. Рентгенологически первоначально в легких изменений не выявлено, затем появились диффузные инфильтраты в интерстиции. Данные бронхоскопии без патологии. При лаваже был выявлен асептический лимфоклеточный альвеолит (35% лимфоцитов из 92 х 106 клеток). По данным ЭХО-кардиографии имеется небольшой выпот в перикарде. Гастроскопия, исследование стернального пунктата, капилляроскопия, обследование верхних дыхательных путей и неврологическое обследование патологии не выявили.

Начато лечение метилпреднизолоном по 1000 мг внутривенно три дня подряд, с последующим быстрым снижение дозы перорально. Кроме того, больная получала циклофосфамид по 150 мг внутрь. Поскольку функция почек не улучшалась, проведен еще один курс пульс-терапии кортикостероидами, который также не дал существенного эффекта. И лишь после 5 сеансов плазмафереза (обмен 2 литров плазмы с замещением 3,5% человеческим альбумином) уровень креатинина крови нормализовался, хотя протеинурия до 4 г/сутки и активный мочевой осадок сохранялись. Больная выписана через 4 месяца после начала лечения. При выписке она получала поддерживающую дозу преднизолона 10 мг/сут. которая комбинировалась с циклофосфамидом внутрь (150 мг/сут.).

Обсуждение

Мы представляем наблюдения двух пациенток с системными васкулитами (СВ). В обоих случаях определялись цAНКА в сочетании с гломерулонефритом и экстраренальными проявлениями васкулита, что свидетельствовало в пользу диагноза AНКА-ассоциированного васкулита (AAВ). Однако характерные клинические признаки и симптомы AAВ в обоих случаях отсутствовали. В частности ни у одной из пациенток в патологический процесс не были вовлечены дыхательные пути и/или легкие, что столь типично для гранулематоза Вегенера (ГВ), микроскопического полиартериита (МПА) и синдрома Чаржд-Стросса (ЧСС). С другой стороны, в обоих случаях наблюдался нефротический синдром, необычный для AAВ. Кроме того, имелись криоглобулинемия и гипокомплементемия (в сочетании с HCV в одном случае), что также нехарактерно для ААВ (табл.1). У больной с полулунным нефритом имели место уртикарный васкулит, артриты, плевриты. HCV при этом не обнаружен. И наконец, интенсивное дополнительное обследование (ЛОР, офтальмологическое, ЯМРТ черепа и др.) не выявило поражений, обычных у больных с AAВ. Поначалу нас смущало, что в обоих случаях на фоне васкулита одновременно выявлялись и AНКА, и криоглобулинемия. Однако потребление комплемента, характерное для группы иммунокомплексных васкулитов (включая эссенциальные криоглобулинемические васкулиты), исключительно редко наблюдается при AНКА-ассоциированных васкулитах, в том числе и при гранулематозе Вегенера, наиболее ассоциированном с цAНКA/Пр3-AНКА. Кроме того, массивная протеинурия мало характерна для AAВ. Гораздо чаще она наблюдается при иммунокомплексных гломерулонефритах, свойственных ЭСК. Иммуногистохимическое исследование почечного биоптата позволило окончательно дифференциировать «малоиммунный» и иммунокомплексный васкулиты. Более того, выявление HCV в одном случае позволило применить иммуномодулирующую терапию IFN-a вместо традиционной иммуносупрессии.

Источник: http://kenga-rus.ru/health/lozhnopolozhitelnyj-rez...


Таблица содержания билирубина у пациентов с гемолитической желтухой